25 Mar | 2026
El riesgo genético de Alzheimer afecta de forma distinta a mujeres y hombres años antes de que aparezcan los síntomas
El riesgo genético de Alzheimer afecta el rendimiento cognitivo de forma distinta en mujeres y hombres
Investigadores del Barcelonaβeta Brain Research Centre (BBRC) han hallado que el riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer puede influir en el rendimiento cognitivo de manera diferente en mujeres y hombres, incluso años antes de que se desarrollen síntomas clínicos. El estudio, publicado en Biology of Sex Differences, subraya la importancia de tener en cuenta las diferencias biológicas entre sexos para comprender mejor las fases más tempranas del Alzheimer y desarrollar enfoques de prevención adaptados.
Más allá del APOE: comprender el riesgo genético en su conjunto
La enfermedad de Alzheimer no está causada por un único gen, sino por el efecto combinado de muchas variantes genéticas. Aunque el gen APOE, en particular la variante APOE-ε4, es el factor de riesgo genético más conocido, todavía se sabe poco sobre cómo el riesgo genético global afecta al cerebro mientras las personas siguen siendo cognitivamente sanas.
Para profundizar en esta cuestión, el equipo del BBRC siguió durante tres años a 318 adultos cognitivamente sanos de la cohorte ALFA+, una población enriquecida en riesgo genético de Alzheimer que forma parte del estudio ALFA del BBRC, con el apoyo de la Fundación ”la Caixa”. El trabajo analizó cómo distintos tipos de riesgo genético, estimados mediante puntuaciones de riesgo poligénico (tanto globales como centradas en vías biológicas específicas), se relacionaban con cambios en funciones cognitivas como la memoria, la atención, las funciones ejecutivas y el procesamiento visual. Además, también se evaluó si estas relaciones diferían según el sexo y según la presencia o ausencia de amiloide en el cerebro, uno de los marcadores biológicos tempranos de la enfermedad de Alzheimer.
“Uno de nuestros principales objetivos era entender cómo el riesgo genético empieza a influir en la cognición mucho antes de que aparezcan los síntomas, y si estos efectos tempranos difieren entre mujeres y hombres”, explica Patricia Genius, primera autora y autora de correspondencia del estudio, y estudiante de doctorado del equipo de Neuroepidemiología Genética y Bioestadística.
Patrones específicos por sexo según la acumulación de amiloide
Los resultados muestran que el riesgo genético de Alzheimer no afecta a todo el mundo del mismo modo. Su relación con la cognición depende tanto del sexo como de si ya existe acumulación de amiloide en el cerebro.
En mujeres, un mayor riesgo genético se asoció con peor memoria y peor funcionamiento ejecutivo (habilidades implicadas en planificar, organizar y mantener la atención). Estos efectos fueron especialmente evidentes en mujeres con amiloide positivo, en las que un mayor riesgo genético se vinculó a un mayor deterioro a lo largo del tiempo en la memoria episódica y las funciones ejecutivas.
En mujeres sin amiloide detectable, el riesgo genético se asoció principalmente con el funcionamiento ejecutivo y estuvo impulsado por procesos biológicos relacionados con la señalización celular, la respuesta inmunitaria y otros mecanismos tempranos de la enfermedad. Esto sugiere que algunos efectos genéticos pueden aparecer antes de que el amiloide sea detectable.
En hombres con amiloide positivo, la asociación entre riesgo genético y empeoramiento de la atención estuvo explicada en gran medida por factores de riesgo cardiovascular y pareció implicar genes relacionados con respuestas a estímulos externos.
En hombres sin amiloide, un mayor riesgo genético se relacionó con un peor procesamiento visual, independientemente del riesgo genético, el riesgo cardiovascular y la neurodegeneración. En este caso, ninguna vía biológica concreta explicó claramente la asociación.
“Comprender cómo el riesgo genético interactúa con el sexo y con otros factores moleculares es esencial si queremos avanzar hacia estrategias de prevención verdaderamente personalizadas”, afirma la Dra. Natàlia Vilor-Tejedor, autora de correspondencia del estudio y líder del equipo de Neuroepidemiología Genética y Bioestadística del BBRC.
Hormonas y salud cardiovascular como factores clave
El estudio también sugiere que ciertos factores biológicos pueden influir en cómo el riesgo genético se traduce en cambios cognitivos.
En mujeres, la relación entre riesgo genético y cambios en memoria y funciones ejecutivas se debilitó tras tener en cuenta la vida reproductiva como indicador indirecto de la exposición a estrógenos a lo largo de la vida. Esto apunta a una interacción compleja entre genética, cambios hormonales y envejecimiento cognitivo.
En hombres, el riesgo cardiovascular emergió como un factor especialmente relevante, sobre todo en quienes presentaban acumulación de amiloide, lo que refuerza la idea de que la salud cerebral y la salud cardiovascular están estrechamente conectadas.
Estos hallazgos refuerzan la idea de que la enfermedad de Alzheimer no se desarrolla igual en todas las personas. Antes de que aparezcan los síntomas, el riesgo genético puede expresarse de forma distinta en mujeres y hombres a través de vías biológicas diferentes, lo que resulta clave para avanzar hacia estrategias de prevención más personalizadas.
Artículo de referencia: Genius, P., Fernández-Bonet, A., Rodríguez-Fernández, B., Gallay, C., Gonzalez-Escalante, A., Sánchez-Benavides, G., López-Martos, D., Esteller, M., Navarro, A., Gispert, J. D., Brugulat-Serrat, A., Vilor-Tejedor, N., & ALFA study (2026). Sex-specific early cognitive changes are linked to global and pathway-specific genetic risk for Alzheimer's disease in at-risk individuals. Biology of sex differences, 10.1186/s13293-025-00800-w. Advance online publication. https://doi.org/10.1186/s13293-025-00800-w
