El risc genètic d’Alzheimer afecta de manera diferent dones i homes anys abans que apareguin els símptomes

Investigadors del Barcelonaβeta Brain Research Centre (BBRC) han trobat que el risc genètic de la malaltia d’Alzheimer pot influir en el rendiment cognitiu de manera diferent en dones i homes, fins i tot anys abans que es desenvolupin símptomes clínics. L’estudi, publicat a Biology of Sex Differences, destaca la importància de tenir en compte les diferències biològiques entre sexes per entendre millor les fases més primerenques de l’Alzheimer i desenvolupar enfocaments de prevenció adaptats.

Més enllà de l’APOE: comprendre el risc genètic en conjunt

La malaltia d’Alzheimer no està causada per un sol gen, sinó per l’efecte combinat de moltes variants genètiques. Tot i que el gen APOE, en particular la variant APOE-ε4, és el factor de risc genètic més conegut, encara se sap poc sobre com el risc genètic global afecta el cervell mentre les persones continuen cognitivament sanes.

Per abordar aquesta qüestió, l’equip del BBRC va seguir durant tres anys 318 adults cognitivament sans de la cohort ALFA+, una població enriquida en risc genètic d’Alzheimer que forma part de l’estudi ALFA del BBRC, amb el suport de la Fundació ”la Caixa”. El treball va examinar com diferents tipus de risc genètic, estimats mitjançant puntuacions de risc poligènic (tant globals com centrades en vies biològiques específiques), es relacionaven amb canvis en funcions cognitives com la memòria, l’atenció, les funcions executives i el processament visual. També es va analitzar si aquestes relacions diferien segons el sexe i segons la presència o absència d’amiloide cerebral, un dels marcadors biològics més primerencs de la malaltia d’Alzheimer.

“Un dels nostres objectius principals era entendre com el risc genètic comença a influir en la cognició molt abans que apareguin els símptomes, i si aquests efectes primerencs difereixen entre dones i homes”, explica Patricia Genius, primera autora i autora de correspondència de l’estudi, i doctoranda de l’equip de Neuroepidemiologia Genètica i Bioestadística.

Patrons específics segons el sexe en funció de l’acomulació d’amiloide

Els resultats mostren que el risc genètic d’Alzheimer no afecta tothom de la mateixa manera. La seva relació amb la cognició depèn tant del sexe com de si ja hi ha acumulació d’amiloide al cervell.

En dones, un risc genètic més alt es va associar amb pitjor memòria i pitjor funcionament executiu (habilitats implicades en planificar, organitzar i mantenir l’atenció). Aquests efectes van ser especialment evidents en dones amb amiloide positiu, en les quals un risc genètic més alt es va vincular a un major declivi al llarg del temps en la memòria episòdica i les funcions executives.

En dones sense amiloide detectable, el risc genètic es va associar principalment amb el funcionament executiu i va estar impulsat per processos biològics relacionats amb la senyalització cel·lular, la resposta immunitària i altres mecanismes primerencs de la malaltia. Això suggereix que alguns efectes genètics poden aparèixer abans que l’amiloide sigui detectable.

En homes amb amiloide positiu, l’associació entre risc genètic i empitjorament de l’atenció va estar explicada en gran part per factors de risc cardiovascular i semblava implicar gens relacionats amb respostes a estímuls externs.

En homes sense amiloide detectable, un risc genètic més alt es va relacionar amb un pitjor processament visual, independentment del risc genètic, el risc cardiovascular i la neurodegeneració. En aquest cas, cap via biològica concreta no va explicar clarament l’associació.

“Entendre com el risc genètic interactua amb el sexe i amb altres factors moleculars és essencial si volem avançar cap a estratègies de prevenció realment personalitzades”, diu la Dra. Natàlia Vilor-Tejedor, autora de correspondència de l’estudi i líder de l’equip de Neuroepidemiologia Genètica i Bioestadística del BBRC.

Hormones i salut cardiovascular com a factors clau

L’estudi també suggereix que certs factors biològics poden influir en com el risc genètic es tradueix en canvis cognitius.

En dones, la relació entre risc genètic i canvis en memòria i funcions executives es va debilitar després de tenir en compte la durada de la vida reproductiva com a indicador indirecte de l’exposició als estrògens al llarg de la vida. Això apunta a una interacció complexa entre genètica, canvis hormonals i envelliment cognitiu.

En homes, el risc cardiovascular va emergir com un factor especialment rellevant, sobretot en aquells amb acumulació d’amiloide, reforçant la idea que la salut cerebral i la salut cardiovascular estan estretament connectades.

Aquests resultats reforcen la idea que la malaltia d’Alzheimer no es desenvolupa igual en totes les persones. Abans que apareguin els símptomes, el risc genètic es pot manifestar de manera diferent en dones i homes a través de vies biològiques distintes, fet que és clau per avançar cap a estratègies de prevenció més personalitzades.

Artícle de referència: Genius, P., Fernández-Bonet, A., Rodríguez-Fernández, B., Gallay, C., Gonzalez-Escalante, A., Sánchez-Benavides, G., López-Martos, D., Esteller, M., Navarro, A., Gispert, J. D., Brugulat-Serrat, A., Vilor-Tejedor, N., & ALFA study (2026). Sex-specific early cognitive changes are linked to global and pathway-specific genetic risk for Alzheimer's disease in at-risk individuals. Biology of sex differences, 10.1186/s13293-025-00800-w. Advance online publication. https://doi.org/10.1186/s13293-025-00800-w